Etonitat e o seu agonista opiáceo relacionado benzimidazol foron descubertos a finais da década de 1950 por un equipo de investigadores suízos que traballaban na compañía farmacéutica CIBA (agora Novartis).Un dos primeiros compostos estudados polo equipo suízo foi o 1-(beta-dietilaminoetil) -2-bencilbenzimidazol, que se atopou cun 10% da actividade analxésica da morfina na bioasometría de roedores.Este achado animou ao equipo a comezar un estudo sistemático exhaustivo do 2-bencil benzimidazol e a establecer a relación estrutural-actividade para esta nova familia de analxésicos.Desenvolvéronse dous métodos xerais de síntese para preparar estes compostos.

O primeiro método consiste na condensación de o-fenilendiamina con fenilacetonitrilo para formar 2-bencilbenzimidazol.O bencimidazol é entón alquilado co 1-cloro-2-dialquil aminoetano desexado para formar o produto final.Este método particular é máis útil para preparar bencimidazol sen substituíntes no anel bencénico

A síntese máis xeral [4] desenvolvida polo equipo suízo implica primeiro a alquilación do 2,4-dinitroclorobenceno con 1-amino-2-dietilaminoetano para formar N-(β-dietilaminoetil)-2,4-dinitroanilina [tamén coñecido como N' - (2, 4-dinitrofenil) -n, n-dietil-etano-1, 2-diamina].Os substituíntes 2-nitro dos compostos de 2, 4-dinitroanilina redúcense entón selectivamente ás aminas primarias correspondentes usando sulfuro de amonio como axente redutor.O sulfuro de amonio pode formar gas sulfuro de hidróxeno in situ engadindo unha solución concentrada de hidróxido de amonio e saturándoa coa solución.Un intermedio formado pola redución selectiva do 2-nitro-substituyente 2-(β-dietilaminoetil aminoetil) -5-nitroanilina, que despois reacciona co clorhidrato de éter iminoetílico de 4-etoxi fenilacetonitrilo (tamén coñecido como p-etoxi cianuro de bencilo).O iminoéter, clorhidrato de éster etílico de 2-(4-etoxifenil) -acetiliminoato, prepárase como gas disolvendo cianuro de bencilo 4-substituído nunha mestura de etanol anhidro e cloroformo, e despois saturando a solución con cloruro de hidróxeno anhidro.A reacción entre a 2-(beta-dialquil aminoalquil amina) -5-nitroanilina e o clorhidrato de éter iminoetílico dá lugar á formación de etonitrazina.O procedemento é especialmente axeitado para a preparación de 4-, 5-, 6- e 7-nitrobenzimidazol.A selección de iminoéteres substituídos alterados do ácido fenilacético pode proporcionar compostos con múltiples substituíntes no sitio 2 do benceno.

Coñécense moitos análogos, o único outro composto notable derivado do estudo orixinal da década de 1950 é a clonitacetona, que é moito máis débil que a etonissini (unhas 3 veces a morfina).Máis recentemente, desde finais de 2018, unha serie de análogos de deseñadores comezaron a aparecer no mercado ilegal de todo o mundo, sendo os compostos máis destacados o metronidazol, o isonidazol e a etazina, pero seguen aparecendo outros.